一、藥理作用 　　1．抗血小板作用 　?。?）體外(In Vitro) 　　·對(duì)于人體血小板可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素、凝血酶導(dǎo)致的血小板聚集。此外，還可抑制切應(yīng)力誘導(dǎo)的血小板聚集。 　　·對(duì)于人體血小板可抑制由ADP、腎上腺素導(dǎo)致的血小板一次聚集，還有解離由誘導(dǎo)因子導(dǎo)致的血小板聚集塊的作用。 　　·抑制人體血小板中血栓素A2的產(chǎn)生。 　　·抑制人體血小板中血液凝固的促進(jìn)活性。 　　（2）體內(nèi)(In Vivo) 　　·用比格犬及豬進(jìn)行口服給藥試驗(yàn)，可抑制由ADP、膠原導(dǎo)致的血小板聚集。 　　·大鼠連續(xù)口服給藥，不減弱對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的抑制作用。 　　·慢性動(dòng)脈閉塞癥患者及腦梗死患者口服后，可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等導(dǎo)致的血小板聚集。 　　·人體給藥后迅速產(chǎn)生血小板聚集抑制作用，連續(xù)服用也可維持效果而不減弱。 　　· 停用本品即可使被抑制的血小板聚集能隨本品血藥濃度的衰減而恢復(fù)到給藥前值，未發(fā)現(xiàn)反跳現(xiàn)象（聚集亢進(jìn)）。 　　2．抗血栓作用 　　·可抑制因從靜脈向小鼠體內(nèi)注入ADP、膠原而誘發(fā)的肺栓塞致死。 　　·可抑制因向犬的股動(dòng)脈注入月桂酸鈉，而誘發(fā)的血栓性后肢循環(huán)不全的進(jìn)展。 　　·可抑制將犬的股動(dòng)脈置換為人工血管，而誘發(fā)的局部血栓栓塞癥狀。 　　·可抑制豬頸動(dòng)脈電刺激誘發(fā)的血栓形成。 　　·可減少家兔頸內(nèi)動(dòng)脈中注入花生四烯酸而出現(xiàn)的腦梗死域。 　　·可減少一過性腦缺血發(fā)作患者的發(fā)作次數(shù)。 　　3．血管擴(kuò)張作用 　　·可松弛KCl、前列腺素F2α引起的犬離體股動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈及基底動(dòng)脈的收縮。 　　·增加麻醉犬股動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈及頸內(nèi)動(dòng)脈的血流量。 　　·增加麻醉犬及麻醉貓的腦皮質(zhì)的血流量。 　　·增加未麻醉大鼠的腦皮質(zhì)或丘腦下部的血流量。 　　·對(duì)慢性動(dòng)脈閉塞癥患者通過體積描記法可以觀察到踝關(guān)節(jié)、腓腸部組織血流量有所增加。進(jìn)而，通過熱像法可以觀察到四肢皮膚溫度有所上升，皮膚血流量有所增加。 　　·通過氙吸入法發(fā)現(xiàn)本品可增加缺血性腦血管障礙患者的腦血流量。 　　4. 對(duì)血管細(xì)胞的作用 　　·抑制人的培養(yǎng)血管平滑肌中3H-胸腺嘧啶脫氧核苷的攝入。 　　·抑制用高半胱氨酸或脂多糖刺激人體的培養(yǎng)內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致的乳酸脫氫酶漏出。 　　5. 作用機(jī)理 　　·本品可抑制家兔血小板中5-羥色胺的釋放，但不影響血小板對(duì)5-羥色胺、腺苷的攝取。另外，還可抑制血栓素A2導(dǎo)致的血小板聚集。 　　·本品通過選擇性地抑制血小板及血管平滑肌內(nèi)的磷酸二酯酶Ⅲ（PDE3，cGMP-inhibited phosphodiesterase）的活性,發(fā)揮抗血小板作用及血管擴(kuò)張作用。 　　·在培養(yǎng)的人體血管內(nèi)皮細(xì)胞或前列腺素E1存在下，本品增強(qiáng)人血小板中血小板聚集的抑制作用。 　　·在前列環(huán)素或腺苷存在下，本品增強(qiáng)犬血小板中血小板聚集的抑制作用。 　　二、毒理研究 　　1．急性毒性 　　小白鼠、大白鼠口服西洛他唑LD50值均大于5g/kg，犬口服西洛他唑LD50值大于2g/kg。 　　2．亞急性·慢性毒性 　　犬的亞急性毒性試驗(yàn)（口服13周）及慢性毒性試驗(yàn)（口服52周），使用高劑量可發(fā)現(xiàn)左心室心內(nèi)膜肥厚及冠狀動(dòng)脈病變，安全劑量分別為30mg/kg/day、12mg/kg/day。在大鼠及猴中未發(fā)現(xiàn)心臟變化。在1周靜脈內(nèi)給藥心臟毒性試驗(yàn)中，在犬左心室心內(nèi)膜、右心房心外膜及冠狀動(dòng)脈可發(fā)現(xiàn)變化，而在猴中發(fā)現(xiàn)輕度的左心室內(nèi)膜出血性變化。在其他的PDE抑制劑和血管擴(kuò)張劑中，也發(fā)現(xiàn)對(duì)動(dòng)物有心臟毒性，特別報(bào)道犬是一種容易發(fā)現(xiàn)心臟毒性的動(dòng)物。 　　3．生殖毒性試驗(yàn) 　　大鼠的妊娠及妊娠初期的給藥試驗(yàn)，對(duì)交尾及受胎能力沒有影響，大白鼠的器官形成期的給藥試驗(yàn)，在1g/kg/day劑量下異常胎仔數(shù)有輕度增加，但用日本家兔進(jìn)行試驗(yàn)未見有影響。大白鼠的圍產(chǎn)期及哺乳期的給藥試驗(yàn)，在0.15g/kg/day以上劑量時(shí)有出生時(shí)體重低及死亡仔增多現(xiàn)象，但生育后發(fā)育良好。 　　4．抗原性 　　未見抗原性。 　　5．致突變性 　　用細(xì)菌及小白鼠骨髓細(xì)胞進(jìn)行試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致突變性。 　　6．致癌性 　　用小白鼠及大白鼠進(jìn)行試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致癌性。 　　三、一般藥理 　　除有松弛血管平滑肌作用、心率增快作用、心肌收縮力增強(qiáng)作用等循環(huán)系統(tǒng)作用外，幾乎未見其他作用。

1．血藥濃度
給健康成年男子空腹口服給藥1次0.1g時(shí)，血藥濃度迅速上升，服藥后3小時(shí)可達(dá)最高濃度763.9ng/mL。另外，血藥濃度的半衰期呈二室模型，α相為2.2小時(shí)，β相為18.0小時(shí)。另外，在血漿中可檢出，西洛他唑經(jīng)脫水生成的OPC-13015及經(jīng)羥基化而生成的OPC-13213等活性代謝物。 　　給健康成年男子空腹及飯后單次口服西洛他唑50mg時(shí)，飯后給藥的Cmax及AUCinf分別為空腹時(shí)的2.3倍及1.4倍。 　　2．代謝酶 　　西洛他唑主要被肝微粒體中細(xì)胞色素P450的同功酶CYP3A4、其次被CYP2D6、CYP2C19所代謝（in vitro）。 　　3．蛋白結(jié)合率 　　西洛他唑:95％以上（in vitro、平衡透析法、0.1～6μg/mL） 　　活性代謝物OPC-13015:97.4％（in vitro、超濾法、1μg/mL） 　　活性代謝物OPC-13213:53.7％（in vitro、超濾法、1μg/mL） 　　4. 在腎功能障礙患者中的體內(nèi)代謝 　　給重度腎功能障礙患者連續(xù)8天口服西洛他唑1天0.1g時(shí)，與健康成年人相比，西洛他唑的Cmax、AUC分別減少了29％、39％，而活性代謝產(chǎn)物OPC-13213的Cmax、AUC分別增加了173％、209％。在輕度及中度患者中未發(fā)現(xiàn)差異。 　　5． 在肝功能障礙患者中的體內(nèi)代謝 　　給輕度及中度肝功能障礙患者單次口服西洛他唑0.1g時(shí)，血藥濃度與健康成人相比未發(fā)現(xiàn)差異。（西洛他唑的Cmax減少了7％、AUC增加了8％。） 　　6．分布 　　給雄性大鼠口服14C-西洛他唑時(shí)，給藥后1小時(shí)的最高分布臟器是胃，在肝、腎的分布也比血藥濃度高，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布極低。 　　7．排泄 　　給雄性大鼠口服14C-西洛他唑時(shí)，至給藥后72小時(shí)的排泄率，尿中為42.7％，糞便中為61.7％。 　　8．通過胎盤及進(jìn)入乳汁 　　用大鼠進(jìn)行試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有進(jìn)入胎盤及乳汁的現(xiàn)象。

1．慎重給藥（以下患者慎重給藥） 　　(1)月經(jīng)期的患者（可能增加出血）； 　　(2)有出血傾向的患者（可能會(huì)加重出血）； 　　(3)正在使用抗凝藥（華法林）或抗血小板藥（阿司匹林、噻氯匹定等）、溶栓藥（尿激酶、阿替普酶）、前列腺素E1制劑及其衍生物（前列地爾、利馬前列素阿法環(huán)糊精）的患者（在充分注意凝血功能的情況下使用）； 　　(4)合并冠狀動(dòng)脈狹窄的患者（給予本藥所致的心率增加有可能誘發(fā)心絞痛）； 　　(5)有糖尿病或糖耐量異常的患者（可能出現(xiàn)出血性不良反應(yīng)）； 　　(6)重癥肝功能障礙患者（西洛他唑的血中濃度可能升高）、重癥腎功能障礙患者（西洛他唑代謝物的血中濃度可能升高）； 　　(7)血壓持續(xù)上升的高血壓患者（惡性高血壓等）。 　　2．重要的注意事項(xiàng) 　　(1)對(duì)腦梗死患者應(yīng)在腦梗死癥狀穩(wěn)定后開始給藥。 　　(2)在合并冠狀動(dòng)脈狹窄的患者中，當(dāng)本品給藥過程中出現(xiàn)過度心率增加時(shí)，有誘發(fā)心絞痛的可能性，此時(shí)，需采取減量或終止給藥等適當(dāng)?shù)奶幹谩?　　(3)對(duì)腦梗死患者給藥，在注意與其他抑制血小板聚集藥物相互作用的同時(shí)，對(duì)持續(xù)高血壓患者的給藥應(yīng)慎重，給藥期間需充分控制血壓。 　　3．其他注意事項(xiàng) 　　(1)在遺傳性持續(xù)顯著高血壓、并已發(fā)生腦卒中的SHR-SP大鼠（自發(fā)性高血壓腦卒中大鼠）中，與對(duì)照組相比，西洛他唑0.3％混餌給藥組存活期縮短（平均壽命:西洛他唑組40.2周、安慰劑組43.5周）。 　　(2)據(jù)國外報(bào)道，西洛他唑0.1g與HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀80mg合并給藥時(shí)，與洛伐他汀單獨(dú)給藥相比，洛伐他汀的AUC增加了64％。